Sv. Jan se narodil kolem r. 347 ve významné patricijské rodině v Antiochii. Otec zemřel brzy po Janově narození. Jeho matka Anthusa se nevdala. Chtěla všechny své síly zasvětit výchově svého syna. Jan dostal vzdělání u nejlepších učitelů tehdejší doby. Po ukončení studia si zvolil dráhu advokáta. Úskoky soudních síní se mu ale brzy znechutily a službu opustil. Povzbuzován přítelem Bazilem rozhodl se odejít z domu a věnovat se mnišskému způsobu života. Matka jej však se slzami prosila, aby ji neopouštěl. Jan jí učinil po vůli a vedl asketický život doma. V té době se blíže seznámil s antiochijským biskupem Melecijem, který jej kolem r. 367 pokřtil. Jan začal také navštěvovat antiochijskou teologickou školu, kde vyučovali vynikající učitelé Diodor a Karterij. Když se vrátil z Jeruzaléma biskup Zeno, ustanovil Jana lektorem v jednom z antiochijských chrámů. Po matčině smrti rozdal Jan všechno své jmění chudým, dal svobodu otrokům a odešel do kláštera v blízkosti Antiochie, kde žil pod vedením staršího syrského mnicha. Pak se uchýlil do opuštěné jeskyně, kde strávil dva roky v tvrdé disciplíně a studiu křesťanské dokonalosti. Příliš tvrdá askeze však Janovi podkopala zdraví, a tak se musel vrátit zpět do Antiochie. Po návratu byl vysvěcen na diakona a stal se blízkým spolupracovníkem patriarchy Melecia, který jej r. 381 vzal s sebou na II. všeobecný koncil do Cařihradu. R. 386 byl Jan vysvěcen Meleciem na kněze s tím, aby se stal kazatelem v katedrálním chrámě. V této funkci působil dvanáct let a získal si tam světové jméno a přezdívku Zlatoústý. Přes neuvěřitelnou skromnost byl Jan poněkud přísný, ale přitom velmi přátelský a spíše snášel rozhněvaného člověka než své ctitele. Nebyl však dost opatrný a dal se oklamat. V řeči byl velmi otevřený. Jako vychovatel napravoval povahové vlastnosti posluchačů tak, že ti, kteří jej neznali, ho považovali za drzého. Byl velmi činný i literárně a zanechal po sobě mnoho děl, hlavně exegetických.
R. 397 zemřel cařihradský patriarcha Nektarius. Mladý císař Arkádius rozhodl na radu svého ministra Eutropia, že novým biskupem města bude slavný antiochijský kazatel. Protože předpokládali, že se Jan bude snažit vyhnout císařskému rozhodnutí, povolali jej do Cařihradu pod jinou záminkou a teprve na cestě mu prozradili, co ho čeká. Jan, i když nerad, se podvolil a po formální volbě cařihradského církevního synodu funkci přijal. Aby vysvěcení mělo větší váhu, byli na císařův rozkaz povoláni četní biskupové a alexandrijský patriarcha Teofil. Ten se všemožně snažil zlehčit Janovu pověst a navrhoval svého kandidáta. Protože však Teofilovi hrozil soud, dal mu Eutropius na vybranou: buď Jana vysvětí, nebo bude souzen. Teofil uznal ze strachu Jana za biskupa a ten byl r. 398 vysvěcen na cařihradského patriarchu.
Jan viděl, že pokud nechce zradit evangelium, musí mnoho věcí změnit. Z patriarchálního paláce odstranil všechen luxus a skoncoval se slavnostními hostinami. Žil a jedl jednoduše a jednoduchost vyžadoval i od duchovenstva. Zakládal nemocnice a domy pro chudobné. Žádná oblast náboženského života neušla jeho pozornosti. Cítil s každým člověkem. Protože byl přísný na klérus, začala jej část kněží nenávidět a pomlouvat. Lid jej však pro jeho kázání miloval a nedbal na útoky pomlouvačů. Pokud byl Jan osočován pouze v kléru, mnoho to neznamenalo. Když však začal příliš kárat úředníky, začala plát proti němu nenávist ještě více.
První větší nedorozumění s císařským dvorem měl Jan r. 399. V té době Eutropius prosadil zákon, ve kterém se dovolovalo, aby člověk odsouzený k smrti, který se ukryl v chrámě, mohl být odtud vyveden i násilím. Jan se proti zákonu ostře postavil. Sotva však byl zákon vyhlášen, upadl Eutropius u císaře v nemilost a utekl do chrámu. Když ho Jan viděl ležet u oltáře a třást se strachem, vystoupil na kazatelnu a ostře jej káral. Toho využili nepřátelé a obviňovali patriarchu z tvrdosti. Ten se ale Eutropia u císaře zastal a zachránil ho od zaslouženého trestu. Později se však Eutropius opět provinil a byl popraven.
Jan se též zasloužil o to, aby nebyly ariánům povoleny v Cařihradě bohoslužby. Když žádal vojenský velitel Gainas o obnovení ariánské bohoslužby, Jan se proti němu ostře postavil. Když ariáni začali chodit v průvodech po městě a rouhali se Kristu, zavedl Jan katolická procesí na oslavu pravé víry (takto vznikla procesí).
Další nepříjemnosti si Jan způsobil reformami v Malé Asii, kde se vyskytovaly případy svatokupectví. R. 401 se vydal do Malé Asie a v Efezu uspořádal synodu. Na ní sesadil nehodné biskupy a nahradil je svědomitými pastýři. Církevně smýšlející duchovní a věřící přijali toto rozhodnutí s radostí, ale postižení připravovali odplatu.
V Cařihradě si Jan ztížil situaci kritikou císařovny Eudoxie, která nežila příkladným křesťanským životem a lehce se poznala v jeho kázáních. Podrážděná císařovna hledala jen vhodnou příležitost, jak by se zbavila nepříjemného mravokárce.
Tato příležitost se naskytla, když Jan poskytl útulek padesáti mnichům, které alexandrijský patriarcha Teofil nespravedlivě obvinil z origenismu a vyhnal ze země. Jan sice mnichy nepřijal do církevního společenství, protože nechtěl zasahovat do kompetencí alexandrijského patriarchy, ale neviděl důvod, proč by jim měl odmítnout pohostinství. Toho využila císařovna a předvolala Teofila s dvaceti pěti biskupy do Cařihradu. Ti na tzv. synodě „U dubu“ (r. 403) Jana sesadili. Arkádius rozsudek potvrdil a chtěl poslat Jana do vyhnanství. Lid se však proti tomuto rozhodnutí bouřil. Patriarcha chtěl předejít krveprolití, a proto se sám vydal do rukou vojáků. Ti jej pak odvezli do vyhnanství do blízké Bitýnie.
Toto vyhnanství netrvalo dlouho. Lid zůstal věrný svému pastýři a učiteli a neustále protestoval proti jeho sesazení. Kromě toho se v císařském paláci stalo velké neštěstí a Cařihrad postihlo zemětřesení. To tak vylekalo Eudoxii, že okamžitě požádala o Janův návrat.
Janův pobyt v Cařihradě však netrval dlouho. Nedaleko chrámu Boží Moudrosti byla postavena socha císařovny. Mezi chrámem a sochou bylo jen malé náměstíčko, na kterém se odbývaly lidové hry. Jan v domnění, že se jedná o znesvěcení chrámu, obrátil svá kázání proti původcům sochy. To opět popudilo císařovnu. Pod jejím vlivem a na neustálé žaloby Janových protivníků byl svolán nový sněm, který patriarchu zbavil hodnosti. Jan však nechtěl dobrovolně opustit katedru a dva měsíce zůstával pod ochranou lidu v patriarchálním sídle. Když jej Arkádius znovu vyzval k odchodu, Jan poslechl, aby nedošlo k nepokojům ze strany věřících. Proti Janovu sesazení protestoval papež Inocent I., ale císař odmítl přijmout jeho posly. Tehdy Inocent přerušil církevní společenství s východními patriarchy.
Jan byl odvezen do vyhnanství do Kukuz v Arménii. Protože byl v trvalém spojení se svými přívrženci a mnozí jej tam navštěvovali, dal jej císař r. 407 odvléct k Černému moři. Vyhnaný patriarcha nastoupil na dalekou cestu. Podlomené zdraví mu ztěžovalo přechod přes početné horské hřebeny maloasijského vnitrozemí. Bezcitní průvodci mu nedopřáli ani odpočinek. 14.9.407 opustily Jana síly a padl na zem. Průvodci jej donesli do blízkého chrámu v Komaně. Umírající ještě přijal eucharistii. Jeho poslední slova byla: „Sláva Bohu za vše.“ Pochovali jej vedle hrobu místního mučedníka sv. Baziliška.
Liturgická úcta sv. Jana začala r. 428, kdy byl ustanoven jeho svátek. R. 438 byly jeho ostatky slavnostně přeneseny z Komany do Cařihradu, kde jej uložili v chrámě Svatých apoštolů. Sám císař prosil nad rakví za odpuštění vin své matky Eudoxie, jejímž přičiněním byl Jan poslán do vyhnanství. V současné době se jeho ostatky nacházejí v Římě, v bazilice sv. Petra, kam byly převezeny křižáky.